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王瑞林主任谈脑肿瘤血脑屏障研究
  
发布时间:2007-6-13    【字体:

    河北医科大学附属唐山工人医院肿瘤放化疗科 王瑞林 宋文广

    自1885年提出血脑屏障的概念以来,对血脑屏障的认识已成了制约药物治疗脑肿瘤的瓶颈。为了清楚认识不同脑肿瘤血脑屏障的区别,探索更合理的肿瘤内科治疗方法。我们对脑肿瘤血脑屏障进行了分析研究。其血脑屏障的基本结构特点包括:(1)毛细血管内皮细胞之间的紧密连接;(2)毛细血管基膜致密;(3)毛细血管基膜外有星形胶质细胞终足围绕形成的胶质膜。

血脑屏障的结构基础



    我们分析认为,脑转移癌不能形成血脑屏障。为证实这一理论,我们对脑转移癌、低分化脑胶质瘤(Ⅲ-Ⅳ级)、高分化脑胶质瘤(Ⅰ-Ⅱ级)的血脑屏障结构,从四方面进行设计研究。
(1)免疫组化法,分辨脑转移癌与脑胶质瘤微血管血脑屏障的的差异,证明脑转移癌内的血管没有血脑屏障的基本结构胶质膜。
(2)通过电镜观察脑转移癌微血管血脑屏障的特征与脑胶质瘤的差异。
(3)通过钆喷酸葡胺强化磁共振影像对脑转移癌和脑胶质瘤血脑屏障研究分析
(4)通过羟基喜树碱、特罗凯、易瑞沙治疗脑转移癌进行临床应用研究分析。
一、免疫组化法
    (1)应用免疫组化法分别对16例脑转移癌和16例脑胶质瘤标本,做内皮细胞标记(CD34)、第八因子相关抗原(F-Ⅷ)、S-100、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、神经纤维细丝蛋白(NF)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、突触素(SYN)和髓鞘碱性蛋白(MBP)染色,观察其在两类组织中的表达情况。
 结果(1):
    CD34和FⅧ是定位于血管内皮细胞膜的膜蛋白。它的存在标志着组织中毛细血管的建立。本实验证实脑转移组织中和脑胶质瘤组织中此两种成分无明显差异,提示脑转移癌与脑胶质瘤都有其自身血管供血。

1.内皮细胞标记(CD34)在脑转移癌中呈阳性

2.CD34在脑胶质瘤中呈阳性


3.第八因子相关抗原(F-Ⅷ)在脑转移癌中呈阳性表达

4. F-Ⅷ在脑胶质瘤中呈阳性表达


结果(2):
     S-100、GFAP、NF、NSE、SYN和MBP是表达神经胶质细胞的终丝或微丝结构,此类成分的存在与否,可表明血脑屏障的基本结构中的胶质膜是否存在。实验证明,脑转移癌组织表达阴性,脑胶质瘤表达阳性。提示脑转移癌内的血管没有血脑屏障的基本结构胶质膜。脑转移癌组织没有形成完整的血脑屏障。
5.S-100在脑转移癌中呈阴性表达 6.S-100在脑胶质瘤中呈阳性表达
7.胶质纤维酸性蛋白(GFAP)在脑转移癌中呈阴性表达 8.GFAP在脑胶质瘤中呈阳性表达
脑转移癌中呈阴性表达

二、脑转移癌电镜观察结果分析

     脑胶质瘤有明显的小血管增生,内皮细胞肥大,部分有变性,血管壁增厚,内皮细胞下基膜样物质增多,并可见少量胶原纤维,血管周隙可见胶质细胞终足包绕。脑胶质瘤细胞虽有一定程度的异形性,但诱导血脑屏障形成的特征仍然具备。脑转移癌毛细血管密度较胶质瘤中略低,内皮细胞多有空泡变性,部分区域间隙扩大,基膜薄且不均一,不连续,纤细疏松,窗孔是高通透性血管的特征。毛细血管外周未见胶质细胞终足形成的胶质膜。此外,来源于肝癌的病例可见部分微小血管呈血窦样结构。与转移癌来源组织的血管结构相似。根据此项观察结果分析:转移癌细胞不能在脑中诱导生成具有血脑屏障特性的血管。脑转移癌不存在血脑屏障。


胶质瘤内皮细胞增生, 基膜样物质增多

肝癌脑转移部分微小血管呈血窦样结构
三、强化磁共振扫描影像对脑肿瘤血脑屏障研究
    对经病理证实的156例脑转移癌和200例脑胶质瘤患者的脑钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)强化磁共振影像资料进行分析。钆喷酸葡胺是水溶性小分子物质,不能通过血脑屏障。使用钆喷酸葡胺作为脑部磁共振强化扫描的造影剂,分析不同脑肿瘤血脑屏障的差别。
     (1)高分化脑胶质瘤的影像特点:
    高分化脑胶质瘤(Ⅰ-Ⅱ级)的影像特点:T1 加权像多为低信号, T2 加权像呈不规则片状稍高信号,瘤周水肿不明显。Gd-DTPA增强扫描, 肿瘤强化不明显或仅有轻度强化。


图1:孙×,男,星形细胞瘤1级(右颞叶岛叶星形细胞瘤Ⅰ级)。A为轴面T1WI呈低信号;B为T2WI呈高信号;C为T1WI增强,病灶无强化。
低分化脑胶质瘤的影像特点:
    (2)低分化脑胶质瘤(Ⅲ-Ⅳ级)的影像特点: T1 像病变呈不均匀的低信号和等信号的混杂表现, T2 像为不均匀高信号,肿瘤形态不规则, 边界较清楚, 灶周水肿及占位效应较明显。增强扫描肿瘤均有不同程度的强化。

图2:石×,女,多星性胶质母细胞瘤(右额及基底节区多形性胶质母细胞瘤)。A为轴面 T1WI呈高低混杂信号;B为不均匀高信号 ;C为T1WI增强,病灶呈不规则环状强化,中心坏死区呈低信号。
(3)脑转移癌的影像特点
     脑转移癌的MRI表现为:肿瘤在T1 加权像为低或等信号,T2 加权像为高信号。肿瘤周围水肿范围广泛,占位效应明显。增强扫描, 肿瘤均有明显强化。

图3:田×,肺腺癌右额及基底结区单发脑转移。 A为轴面T1WI呈低信号;B为T2WI呈稍高信号;C为T1WI增强,病灶呈结节状强化。

图4:刘×,乳腺癌脑转移(图3 A-C左额乳腺癌单发脑转移 )。A为T1像,B为T2像,C为T1+CA为轴面。T1WI呈低信号;B为T2WI呈高信号;C为T1WI增强,病灶呈结节状强化。

本研究分析结果认为:
  (1)脑转移癌的毛细血管保持其原发肿瘤的特点,其通透性也与原发肿瘤一致,不具备形成血脑屏障的基本条件;(2)Ⅲ-Ⅳ级的脑胶质瘤由于分化程度较差,导致其血脑屏障功能不完整或缺失;(3)高分化脑胶质瘤(Ⅰ-Ⅱ级)的毛细血管及其周围结构与正常脑组织差别不明显,因此基本保持了较完整的血脑屏障功能。

四.脑转移癌临床治疗研究结果分析

    我们选择不能通过血脑屏障的药物羟基喜树碱,对脑转移癌患者进行治疗。结果总有效率为76.5%,其中29例在治疗过程中接受过放疗(包括X刀),中位生存期为42周。另有报道不能通过血脑屏障的药物易瑞沙治疗脑转移癌取得疗效。

     典型病例患者刘某,男,64岁,肺癌脑转移,病理为低分化鳞癌,羟基喜树碱治疗前头颅MRI影像。

治疗前头部MRI影像

治疗后头部MRI影像

特罗凯治疗肺癌脑转移疗效观察 特罗凯是EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂,是新型的靶向药物。特罗凯治疗肺癌脑转移典型病例:
     郝某,男,61岁,住院号337151 ,肺癌脑转移,病理证实为大细胞肺癌,曾给予泰索帝+顺铂化疗2周期,疗效不佳,病情进展,后改为特罗凯150mg口服1/日,30天后,头疼咳嗽等全身症状明显好转,有轻度皮疹,复查肺部及头部MRI。


               特罗凯治疗前                                           特罗凯治疗后


                  特罗凯治疗前                                     特罗凯治疗后

结 论


通过对脑肿瘤血脑屏障的系列研究,结论如下:
(1)脑转移癌细胞、组织及毛细血管保持原发肿瘤的特点,其通透性也与原发肿瘤一致,不具备形成血脑屏障的基本条件;
(2)低分化脑胶质瘤(Ⅲ-Ⅳ级)由于分化程度较差,脑胶质瘤细胞、组织及毛细血管与正常脑组织差异明显,导致其血脑屏障功能的缺失;
(3)高分化脑胶质瘤(Ⅰ-Ⅱ级)由于分化程度较好,组织结构及毛细血管与正常脑组织差别不明显,因此基本保持了较完整的血脑屏障功能。
(4) 脑转移癌不具备血脑屏障,可选择不能通过血脑屏障的药物治疗。

这一基础研究结果为临床药物治疗脑肿瘤奠定了理论基础。打破了不能通过血脑屏障的药物不宜治疗脑转移癌的常规,为临床药物治疗脑转移癌开辟了广阔前景。此项研究使脑转移患者生存质量和中位生存期提高到一个新的水平,居国际领先。为临床药物治疗脑肿瘤开创了一条新路。
钆喷酸葡胺增强磁共振影像,可作为指导临床药物治疗脑转移癌和低分化脑胶质瘤(Ⅲ-Ⅳ级)的理论依据。
 


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